Fevereiro de 2004

Farmacogenética: O Medicamento certo para o paciente certo

Por Karla Bernardo


Dr. Guilherme Kurtz no INCa

Não existe um só remédio que funcione para todas as pessoas. Está provado que existem variações individuais na resposta aos medicamentos, o que equivale a dizer que duas pessoas tomando o mesmo remédio podem ter respostas completamente diferentes:uma pode ficar curada e a outra não. Esta é uma das principais afirmativas da farmacogenômica, uma ciência que pretende contribuir para acabar com tratamentos inadequados e diminuir o sofrimento causado pela dor. Com a individualização das terapêuticas nunca mais o paciente terá que correr o risco de tomar um remédio que não vai fazer efeito. Esta nova maneira de receitar medicamentos,em um primeiro momento, vai encarecer a medicina, gerar a necessidade de adequação a novas tecnologias e equipamentos, abrir um leque de questões éticas e vai incomodar a indústria. A contrapartida será uma população menos doente, cuidando das suas pré-disposições genéticas e diminuindo substancialmente as internações para o tratamento de efeitos colaterais. O Projeto Ghente conversou com um dos mais importantes médicos farmacologistas do Brasil, o Dr. Guilherme Kurtz, coordenador de pesquisa do INCA, o Instituto Nacional do Câncer.

Projeto Ghente-Como o Dr.conceituaria a Farmacogenética?
Dr. Guilherme Kurtz-
É o estudo das variações individuais na resposta aos medicamentos. Estas variações são advindas de fatores genéticos.

Ghente -A Farmacogenética já é uma realidade no Brasil?
Kurtz -
A Farmacogenética já existe desde 1953. O nome Farmacogenômica é um nome mais recente por conta do Projeto Genoma Humano. A diferença entre as duas é muito questionável.Eu as considero sinônimas. No Brasil estamos em pleno processo de criação de uma rede nacional de Farmacogenética / Farmacogenômica. As primeiras iniciativas aconteceram em 2002. A Coordenação de pesquisa do Inca entrou em contato com vários núcleos que faziam farmacologia e genética e a partir daí foi criada uma rede nacional, a princípio seria Renafar e depois passou a se chamar Refargen. Após a primeira reunião do grupo recebemos um convite da Secretaria de Desenvolvimento Científico e do Ministério da Ciência e Tecnologia e levamos até Brasília as nossas idéias e o projeto foi muito bem recebido. Nossa expectativa é que nos primeiros seis meses deste ano de 2004 um edital para financiamento de projetos na área de pesquisas em torno de farmacogenética / farmacogenômica seja lançado e a partir daí a rede fique consolidada.


"Existem variações genéticas individuais na resposta aos medicamentos ".

Ghente-Quem integra a Rede?
Kurtz-
São 21 grupos. Desde Belém até o Rio Grande do Sul. São cinco grupos no Rio: um na Uerj, dois na UFRJ, um na Fiocruz, um no Inca. Temos quatro em São Paulo, temos em Minas Gerais,Paraná, Ceará, Rio Grande do Su . A Rede está se capilarizando pelo país todo.

Ghente- Com a utilização da Farmacogenômica em larga escala, pode-se dizer que será o fim da dor?
Kurtz-
Com a Farmacogenômica será possível obter uma resposta mais rápida sem precisar "errar e acertar durante muito tempo", ou seja, mudar a dose, mudar de medicamento. Um bom exemplo é o tratamento da pressão arterial. Hipertensão é uma doença muito complexa. Tem pacientes que possuem alterações cardíacas, outros alterações vasculares, outros tem alteração renal, alterações metabólicas, todos estes fatores levam ao quadro da hipertensão arterial. Cerca de 50% dos pacientes não respondem bem ao primeiro tratamento apesar de todo o exame do médico. Ele sempre parte para uma segunda terapêutica. Com a medicina individualizada e a implementação da farmacogenética o paciente levará até o médico informações genéticas preciosas que fará com que seja indicado o remédio certo, sem a necessidade de experiências de nenhum tipo. Este procedimento no primeiro momento vai encarecer a medicina por que irá gerar a necessidade de treinamento, equipamentos adequados e a formação de centros especializados. Quando isto tudo estiver implementado o custo do exame irá cair e o mais importante: irá diminuir significativamente os efeitos tóxicos na população e acabar com a necessidade do tratamento de efeitos colaterais. Nós saberemos em um exame trivial quais são os genes importantes para a resposta aos medicamentos.

Ghente-Existe alguma estatística do efeito do uso da Farmacogenética?
Kurtz-
Dados do Reino Unido(2003) dão conta que 4% dos leitos da Inglaterra são ocupados para tratar de efeitos colaterais. Este número imenso de pessoas geram um custo de 720 milhões de libras/ano para o governo.

Ghente-A Farmacogenômica vai acabar com a desinformação e a automedicação na medida que cada indivíduo vai saber suas pré-disposições?
Kurtz-
Não acabará com a automedicação, a questão é que muitos acham que só o medicamento sintético tem problema e acaba utilizando produtos naturais sem orientação. Um bom exemplo é o uso da erva de São João no caso do tratamento da depressão. É uma erva realmente eficaz,com efeito comprovado. Equivale a utilizar o remédio "Prozac". O perigo é que a erva modifica a absorção de outros medicamentos. Ela diminui esta absorção. Existem casos na literatura onde pacientes que estavam sendo tratados pela infecção de HIV com antiretrovirais e estavam deprimidos utilizaram a erva de São João e o efeito foi o agravamento da infecção por HIV, já que a erva provocou uma resposta no intestino que diminui a absorção do antiretroviral .A conclusão é que a erva de São João é um produto natural eficaz, mas quando administrado com outras substâncias pode gerar efeitos terríveis. Outro exemplo é o "grapefruit". Este alimento tem um forte efeito negativo sobre a absorção de medicamentos. Ao tomar o suco, a absorção do remédio é maior e as pessoas se intoxicam.

"De início a farmacogenética vai aumentar o custo da medicina e promover uma grande mudança na maneira como se faz a medicina".



Ghente-No Brasil, que tem tantas etnias, como é a resposta aos medicamentos?
Kurtz-
Isto é muito interessante.Essa questão das etnias ou das raças, ou das cores,eu prefiro falar cor por que uma cor não corresponde a uma etnia,o
Brasil tem uma das mais miscigenadas populações do mundo, então não se pode generalizar quando falamos da nossa população.Mesmo com este cuidado é muito perigoso achar que existe uma característica racial, de cor , ligada a uma resposta farmacológica . Se considerarmos os africanos, onde não há variação de raça ou de cor, a variabilidade dentro de um mesmo grupo étnico é muito grande .É um perigo valorizar a questão da etnia em função da variabilidade de gens existentes. O peso do fator étnico na farmacogenética é muito pequeno . Não se deve tratar as pessoas como um grande grupo por que as respostas são individuais.

Ghente-Como seria a viabilidade destes estudos individuais?
Kurtz-
A idéia será no futuro na hora que a criança estiver fazendo o teste do pezinho, que consegue genotipar 500 genes com uma única gotinha , armazenar informações suficientes para iniciar uma terapêutica . É possível visualizar num futuro não muito distante que a metodologia vai estar disponível e ao nascer a pessoa vai ter os genes que modificam as respostas farmacológicas caracterizadas individualmente e cada um poderá levar estas informações para o médico. É uma questão tecnológica. O sujeito poderá olhar e aplicar o medicamento exato. Hoje, o custo para esta operação seria muito alto, o tempo gasto também , mas é apenas uma questão de tempo . Outra maneira seria no pré-natal. Através do líquido amniótico pode-se retirar amostras de sangue para definir os genes. Esta seria uma informação absolutamente privada. que o indivíduo poderia fornecer para o seu médico, para a sua companhia de seguro , gerando um leque de questões éticas . Hoje nós temos que ver o potencial tecnológico,que é imenso.

Ghente-Não há erro, a técnica é 100% simples e eficiente?
Kurtz-
Há variantes. O problema é que nem sempre é um único gen que vai modificar a resposta do organismo aos medicamentos. Para curar casos como dependências (nicotina, remédios, etc...) dificilmente uma resposta farmacológica (ação e efeito) vai se dever a um único gene.

Ghente-São todos os remédios que podem ser produzidos a partir da farmacogenética?
Kurtz-
Não. Não existe uma ligação direta com o processo produtivo. A preocupação maior é com a resposta individual ao medicamento. No momento que se define que fatores genéticos modificam a resposta a determinados medicamentos, isto tem várias implicações, inclusive no setor produtivo.

Ghente-Poderia citar um exemplo prático?
Kurtz-
Se o indivíduo quiser, ele terá acesso as suas informações individuais. Ele poderá, por exemplo, ficar sabendo se o seu organismo tem uma maior ou uma menor capacidade para conseguir parar de fumar. Nós estudamos muito a mutação do gen TNT, que acontece em uma a cada 300 pessoas. Quando este indivíduo vai ao médico e ele pergunta se o paciente tem alguma alergia é importante passar a informação de que o indivíduo tem um problema genético que interfere na resposta a um grupo de medicamentos. Esta informação fará a diferença na hora do tratamento.

Ghente-Quais são as conseqüências?
Kurtz-
São variadas. Podem gerar repercussões individuais,repercussões nas Agências de Vigilância e na Indústria. Vamos supor que uma indústria está fabricando um medicamento e descobre-se um grupo que tem uma alteração genética que se tomar o remédio vai provocar uma reação tóxica. Automaticamente o mercado consumidor ficará diminuído. Será que a indústria irá continuar a produzir um remédio que não tem consumo de massa? E os remédios biotransformados, que são aqueles que na sua forma não tem valor algum , dependem de uma reação do organismo para fazer efeito? Se há uma variação muito grande no efeito do medicamento na população, o remédio virará um medicamento órfão, com um custo muito maior.


"Para o bom desenvolvimento das pesquisas temos que combater a "demonização" com que é tratado o acesso a informação genética".

Ghente-A Rede de farmacogenética já desenvolveu algum estudo?
Kurtz-
Já. Nós publicamos dois artigos sobre farmacogenética. Ao todo nós já temos genotipados 700 indivíduos. O trabalho foi desenvolvido em cima de um gen muito importante, que é o que determina a resposta a um grupo de medicamentos,uma tiopurina que é utilizada nas leucemias da infância. Dependendo do genótipo, pode-se prever e impedir uma reação tóxica muito séria. Clique Aqui (75 Kb) para ler a publicação.
Outro estudo realizado teve como parâmetro a divisão dos indivíduos em três grandes grupos: brancos, negros e intermediários.Se compararmos a população caucaziana americana e européia (pele branca)a freqüência do gen TNT é de 0,5 a 5%.Nos japoneses é de 20 a 30%, uma diferença muito grande.Os indivíduos que tem este tipo de mutação são incapazes de destruir a nicotina. Eles fumam e ficam com o nível de nicotina alto durante longos períodos. Na nossa população temos uma freqüência de 0,6% deste alelo defeituoso, que é correspondente aos caucazianos europeus e americanos já que certamente nós não somos orientais. No Brasil este 0,6% se distribui assim:1%nos brancos, 9% nos negros. Não ocorreu nenhum registro nos intermediários.Este estudo reafirma a característica diferenciada entre os indivíduos, inclusive quando separados em grupos. Pela lógica , os indivíduos de cor intermediária deveriam estar na média entre os brancos e os negros, mas não ocorreu.

Ghente- E na área do tratamento do câncer?
Kurtz-
No caso do câncer é tudo muito mais complicado . O Câncer não é uma só doença, são 200 doenças completamente diferentes, não há o câncer e sim os tumores . Na quimioterapia do câncer existe um outro complicador:uma coisa é fazer o estudo da metabolização dos medicamentos, saber como as enzimas destroem os medicamentos. Os genes que codificam estas enzimas são altamente variáveis. Este é o caso da nicotina. É um gene que codifica a enzima que destrói a nicotina. No câncer, além da bagagem genética que cada indivíduo herdou de seus pais se tem uma genética do tumor diferente. O tumor tem mutações que não estão nas suas células originais. Vamos ter um genótipo do tumor que é diferente do resto do seu corpo. O medicamento pode ser metabolizado no tumor de uma maneira diferente que ele vai ser metabolizado no resto do seu corpo .

Ghente -Como começou o estudo da farmacogenética?
Kurtz-
Quando analisamos a história da Farmacogenética , percebemos que três grupos de medicamentos permitiram a criação desta ciência , um deles é a isoniazida que é a substância básica do tratamento da tuberculose. Esta foi a primeira doença a ter claramente demonstrado que havia uma alteração genética que fazia diferença na resposta ao medicamento . Havia um grupo chamado metabolizadores lentos e um grupo chamado metabolizadores rápidos. Uns mantinham o nível da isoniazida muito mais alto no plasma e metabolizavam lentamente. Outros metabolizavam rapidamente, demonstrando claramente as diferenças individuais.

Ghente-Quais são as etapas para se trabalhar com a farmacogenômica/farmacogenética?
Kurtz-
Primeiro é preciso identificar quais os genes se quer reconhecer a diferença . Se estamos lidando com farmacogenética queremos determinados genes. Se o caso é de doenças cardiovasculares os genes são outros. Faz-se o estudo fundamental para saber quais são os genes que afetam a resposta aos medicamentos. Pode ser que além de afetar a resposta aos medicamentos também afetem as doenças, o envelhecimento, etc.... .
Vamos verificar como aparecem estes genes: No aspecto da farmacocinética (Como o organismo atua sobre as moléculas dos medicamentos: absorção, eliminação, metabolização, etc...) e no aspecto dos receptores , na farmacodinâmica.

Ghente-Existe alguma pesquisa no caso das doenças negligenciadas?
Kurtz-
É possível que exista, principalmente na área da Hanseníase. Na Fiocruz um grupo pesquisa se a resposta aos medicamentos usados para o tratamento da hanseníase tem ligações diretas com alterações genéticas.

Ghente-E os aspectos éticos? O mau uso da informação genética pode gerar conseqüências sérias para o indivíduo...Existe alguma legislação a este respeito?
Kurtz-
Não existe nenhuma legislação nem no Brasil nem no mundo. O país que mais está próximo a ter algo regulamentado é a Inglaterra. Esta questão de poder usar ou não a informação genética recai sobre a idéia de "demonização", (Este termo foi extraído de uma Instituição de Ética inglesa, a Nuffiled ) onde a informação genética não é melhor do que as outras. Toda informação médica é privilegiada. Ela pertence ao médico e ao paciente. A informação genética tem que ser tratada da mesma maneira . O seguro de saúde exige algumas informações: se a família tem riscos cardíacos, diabetes, etc....Isto vai interferir no preço do seguro. Estas relações comerciais entre a informação privada e a conseqüência securitária é uma área a ser estudada. Há uma preocupação em se derrubar este mito que se criou em torno da informação genética, caso contrário pode-se ter prejuízo para o desenvolvimento das pesquisas e das terapias gênicas. Será que a informação genética precisa de uma salvaguarda maior do que a salvaguarda que o médico deve ter com relação a qualquer exame do seu paciente? Esta pergunta vale uma boa reflexão.


Colaboraram Cristiano Costa e Leonardo Leite.